本剧集故事承接第一部剧情，讲述汉武帝刘彻（黄晓明饰）经过五年执政后进入他实施雄才大略阶段的故事。已坐稳皇帝宝座的刘彻，此时却触景生情，感慨当年亲如手足的兄弟们多已不在人世，唯一仍在人世的李勇（杜淳饰）却陷落匈奴手中，东方朔也一去不复返。 历经千难万险寻找李勇下落的秋蝉（刘芸饰），终于在匈奴找到他时却发现他已与匈奴公主成婚。汉武帝微服出游，邂逅长相酷似已逝的陈阿娇的歌伎李娃（何佳怡饰），不禁怜爱有加。不久李娃入宫成为刘彻的新宠。然而已为皇后的卫子夫（宁静饰）却预见陈阿娇的前车之鉴又要重演。汉武帝派汲黯（杨洪武饰）去寻访东方朔，无意间遇见了怀才不遇的狂士主父偃（王刚饰），认为是奇才，遂力荐主父偃入宫辅佐汉武帝。汉武帝听信谗言，将卫青（董勇饰）的兵权交给霍去病（李立饰）。
演员：鞠婧祎 宋威龙 毕雯珺 王瑞昌 陈奕龙 朱圣祎 张鑫 王劲松 张双利 龚蓓苾 张昊唯 于波 张延斌 王策 杨子骅 谭建昌 萧松原 陈颢文 杨奇雨 张政勇 王浩钧 毛方圆 徐杨 李鲲 赵乾屹
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演员：王亚楠 马苏 曹曦文 徐锦江 陈彦妃 安泽豪 涂黎曼 张春燕 寇占文 国永振 刘灿 马跃 卓凡 杨洪武 钱泳辰 刘添月 常学仁 鲁在蕴 曹培昌 廖静风 俞仁海 张珊 朱汉奇 张天啸 夏晓明 李庆祥 田西平 张振 郭锡瑞 郭军 施小菊 宋怡洁 过齐鸣 王语嫚 齐杰 田海鹏 袁岷 唐刚 谢君豪 郑国霖
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演员：宋伊人 邓超元 王润泽 洪杉杉 何泽远 张研 陈柯帆 崔莉雅 李林谦 赵奂然 胡宇轩 张恒羽 钟嘉诚 林芷伊 张雅婷 赵麒 单思杰 贺开朗 孙晓伦 董博睿 刘慧 齐思钧 周岩 张展硕 韩姝妹
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